Efikasi Levofloksasin dan Erdostein dalam Penatalaksanaan PPOK Eksaserbasi Akut

 

Hayatun Nufus

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

 

Akhir-akhir ini, terdapat peningkatan prevalensi penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) di seluruh dunia. Seiring dengan hal itu, PPOK berdampak pada peningkatan angka kematian dan kesakita­n serta beban kesehatan yang tinggi. PPOK telah menyebabkan lebih dari 2,5 juta kematian di seluruh dunia pada 2000, dan diprediksi menduduki peringkat keempat penyebab kematian di Amerika Serikat, se­tela­h penyakit jantung, kanker, dan penyakit serebrovaskular pada 2020. Patogenesis PPOK meliputi proses hambatan udara jalan napas akibat inflamasi terhadap pajanan fakto­r risiko yang berlangsung secara kontinyu dan tidak sepenuhnya reversibel. Perokok aktif masih merupakan faktor risiko utama, selain penyebab lain berupa pajanan polusi lingkungan, infeksi, dan pajanan debu di tempat kerja. Tata laksana yang optimal diperlukan untuk mencegah progresivitas fungsi paru akibat PPOK yang mengalami eksaser­basi akut. Pemberian antimikroba yang tepat serta antiinflamasi dan mukolitik merupakan pilar utama untuk mencegah dan mengobati PPOK.

Sesuai dengan panduan dari Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), PPOK merupakan penyakit pernapasan yang bersifat menahun, bersifat progresif memburuk, dan ditandai dengan gambaran obstruksi jalan napas yang tidak sepenuhnya reversibel. Kondisi ini dapat menyebabkan kegagalan pernapasan, khususnya dalam stadium lanjut. Meski tidak sepenuhnya reversibel, PPOK dapat diatasi dan diobati untuk mencegah perburukan fungsi paru. Komponen utama dalam PPOK meliputi dua kondisi klinis sebagai penyebab hambatan jalan napas, yaitu bronkitis kronis dan emfisema. Bronkitis kronis ditandai denga­n adanya batuk produktif yang berlangsung minimal tiga bulan dalam selang waktu dua tahun berturut-turut. Penyebab lain dari batuk produktif kronik tersebut ha­rus disingkirkan lebih dahulu, misalnya asm­a ataupun infeksi tuberkulosis. Sementara itu, emfisema adalah proses patologi paru berupa pelebaran rongga udara distal dari bronkiolus terminal yang disertai desktruksi dinding alveol dan tanpa adanya fibrosis. Bronkitis kronis dan emfisema masih merupakan penyebab yang mendominasi patogenesis PPOK, meski di beberapa panduan kedua istila­h ini tidak dimasukkan lagi.

{pub}Artikel lengkap khusus PELANGGAN, silahkan Login di BERANDA.{/pub}{reg}

Definisi PPOK Eksaserbasi Akut

PPOK eksaserbasi akut memiliki definisi yang cukup bervariasi di berbagai literatur. Definisi pasti dari istilah ini masih menjadi perdebatan. Saat ini, definisi operasional PPOK eksaserbasi akut yang sering dipakai yaitu perburukan gejala klinis pasien yang menetap dari kondisi stabil sebelumnya. Kondisi tersebut bersifat akut dan memerlu­kan beberapa perubahan terapi dibanding­kan terapi rutin pasien. Berdasarkan derajatnya, PPOK eksaserbasi akut diklasifikasikan menjadi tiga bagian. Pertama, derajat ringan jika pasien hanya membutuhkan tambahan terapi, namun ia masih dapat beradaptasi de­ngan lingkungan normal sehari-hari. Kedua, derajat sedang jika pasien memerlu­kan tambah­an terapi dan merasa perlu berobat ke dokter. Ketiga, derajat berat jika pada pasien terdapat perburukan yang nyata dan cepat dari gejala klinis sehingga memerlukan rawat inap segera. Definisi PPOK eksaserbasi akut lain yang juga banyak dipakai adalah adanya perubahan gejala klinis yang ditandai dengan peningkatan jumlah produksi dahak yang purulen dan perburukan gejala sesak napas. Pada prinsipnya, eksaserbasi akut dari PPOK merupakan perburukan gejala klinis akib­at proses inflamasi akut yang menimbulkan penurunan fungsi paru dengan cepat.

Eksaserbasi akut merupakan penyebab tersering meningkatnya angka kesakitan dan angka kematian pada pasien PPOK. Hal ini jug­a meningkatkan biaya kesehatan setiap tahunnya. Dengan terapi medikamentosa yang agresif pada pasien PPOK eksaserbasi akut, sekitar sepertiga dari mereka yang dipula­ngkan dari unit gawat darurat meng­alami gejala berulang dalam dua minggu sert­a sekitar 17 persen mengalami relaps sehin­gga butuh perawatan rumah sakit.

 

Faktor Risiko

Terdapat beberapa faktor risiko PPOK yang ditunjukkan oleh berbagai studi epidem­iologi. Faktor tersebut antara lain pajan­an terhadap partikel asap rokok, debu, polusi udara lingkungan dan tempat kerja, stres oksidatif, usia, genetik, jenis kelamin, infek­si saluran pernapasan, serta komorbid, misalnya asma.

Asap rokok pada seorang perokok aktif disinyalir merupakan faktor risiko utama timbuln­ya PPOK. Sekitar 15 hingga 20 persen perokok rentan terhadap timbulnya PPOK di kemudian hari. Kenaikan persentase tersebut berbanding lurus dengan peningkatan usia.  Pada suatu studi dijumpai prevalensi ham­bata­n jalan napas hingga 60 persen pada populasi usia 70 tahun yang terus melanjutkan kebiasa­an merokok.

Faktor risiko lain yang banyak diteliti adalah usia. PPOK hampir selalu dijumpai pada usia di atas 50 tahun, meskipun beberapa penelitian menunjukkan PPOK pada populasi usia lebih muda, yaitu 20-45 tahun seperti yang dilaporkan di Eropa. Proses penuaan jug­a berkaitan dengan faktor risiko PPOK dalam interaksi dengan beberapa faktor lain. Hal ini disebabkan penurunan kapasitas fungsi paru yang terjadi secara fisiologis pada usia lanjut. Data di Amerika Serikat pada popula­si usia 75-84 tahun menunjukkan prevalensi PPOK sebesar 30 persen di kelompok non-perokok.

Dulu, mortalitas dan morbiditas PPOK pad­a pria lebih tinggi dibandingkan wanita. Namun, saat ini data dari negara maju menunjukkan prevalensi PPOK sama pada kedua jenis kelamin tersebut. Bahkan, di negara berkembang dijumpai kecenderungan pening­katan PPOK pada wanita lebih tinggi dibandingkan pria. Hal ini disebabkan wanita lebih rentan terhadap efek partikel asap rokok.

 

Patofisiologi 

Kelainan patologi anatomi pada PPOK dijum­pai pada jalan napas proksimal dan perife­r, parenkim paru, serta pembuluh darah paru. Karakteristik perubahan patologi tersebu­t berupa inflamasi kronik dengan pening­katan sel-sel inflamasi serta perubahan struktural akibat proses jejas dan perbaikan jaringan yang berulang-ulang. Respons inflamasi yang disebabkan oleh inhalasi partikel debu atau asap rokok berlangsung terus-menerus menyebabkan perubahan struktur dan penyempitan lumen saluran napas. Selain itu, inflamasi abnormal tersebut juga menimbulkan destruksi jaringan parenkim paru dan fibrosis pada saluran napas. Proses patologi yang diperantarai berbagai mediator inflamasi mengakibatkan terperangkapnya udara dan hambatan jalan napa­s yang bersifat progresif. Udara yang terpera­ngkap lama kelamaan menyebabkan hiperinflasi paru. Selain itu, perubahan patofisio­logi lainnya yang dijumpai adalah hipersekresi mukus, abnormalitas pertukaran gas, dan pada stadium lanjut terjadi penyaki­t korpulmonal.

Selain proses yang terjadi di paru, PPOK juga menimbukan gejala sistemik, khususnya pada PPOK yang sudah lanjut. Gejala sistemik tersebut berupa kaheksia, berkurangnya massa otot rangka, peningkatan risiko pe­nyakit kardiovaskuler, anemia, osteoporosis, dan depresi. Kesemuanya dapat berujung pad­a penurunan kualitas hidup pasien denga­n PPOK. Hal ini harus dapat diantisipasi dan ditangani secara cermat.

Hambatan jalan napas lama-kelamaan menyebabkan penurunan fungsi paru yang ditandai dengan berkurangnya volume ekspirasi paksa menit pertama (Forced Expiratory Volume, FEV1) dan rendahnya perbandingan FEV1 dengan kapasitas vital paksa (Forced Vital Capacity, FVC) pada pemeriksaan spirometri. Penurunan fungsi paru ini bersifat progresif dan dipercepat dengan timbulnya eksaserbasi akut. Infeksi jalan napas merupa­kan penyebab tersering PPOK eksaserbasi akut. Berbagasi studi menunjukkan biakan dahak penderita PPOK menunjukkan pertumbuhan bakteri, termasuk Haemophilus influ­enzae, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Chlamydia pneumoni­ae, dan Moraxella catarrhalis. Secara klinis, infeksi bakteri pada pasien PPOK eksaserbasi akut ditandai dengan peruba­han warna sputum menjadi purulen atau kuning kehijauan. Pasien PPOK eksaserbasi akut dengan warna sputum purulen sanga­t baik diberikan antibiotik, sedangkan pasien eksaserbasi dengan warna sputum putih (mukoid) menunjukkan perbaikan tanpa pemberian antibiotik. 

 

Gejala Klinis

Gejala khas PPOK adalah sesak napas, batuk, dan produksi sputum yang kesemua­nya bersifat kronik serta progresif. Batuk kroni­k dan produksi sputum dapat mendahului bertahun-tahun sebelum timbulnya hambat­an jalan napas. Selain dengan gejala klinis, diagnosis PPOK dikonfirmasi melalui pemeriksaan spirometri yang juga berguna dalam menentukan derajat keparahan.

Penilaian PPOK harus meliputi gejala kli­nis, derajat keparahan melalui pemeriksaan spirometri, dan ada tidaknya komplikasi. Derajat keparahan PPOK terbagi menjadi 4 stadium. Stadium 1 atau PPOK ringan ditan­dai dengan gejala batuk kronik dan berdahak yang tidak selalu timbul serta perbandingan FEV1/FVC < 0.70 dan FEV1 < 80% prediksi. Pada stadium ini, pasien biasanya belum menyadari bahwa fungsi paru mulai abnormal. Stadium 2 (sedang) ditandai dengan perbu­r­ukan hambatan aliran udara (FEV1/ FVC < 0.70; 50% < FEV1 < 80% prediksi). Gejala se­sa­k saat aktivitas serta batuk kronik berdahak dijumpai pada pasien. Pada staidum ini biasa­nya pasien mulai mencari pengobatan. Sta­dium 3 (berat) ditandai denga­n perburukan fungsi paru yang lebih lanjut (FEV1/FVC < 0.70; 30% < FEV1 < 50% pre­­­diksi), gejala sesak yang hebat, berkurang­nya kemampuan beraktivitas, serta eksaserbasi akut yang lebih sering. Stadium 4 (sangat berat) merupakan stadium akhir yang ditandai dengan ham­bata­n aliran udara parah (FEV1/FVC < 0.70; FEV1 < 30% atau FEV1 < 50% prediksi disertai adanya gagal napas kronik). Gagal napas dapat menyebabkan gag­al jantung kanan yang dikenal dengan penyakit korpulmonal.

 

Pengobatan

Setelah diagnosis PPOK ditegakkan, baik yang bersifat stabil maupun eksaserbasi akut, tata laksana terhadap pasien harus segera dilaku­kan. Tata laksana PPOK meliputi farmakologi dan nonfarmakologi berupa penyuluh­an untuk modifikasi faktor risiko pad­a pasien. Tujuan dari tata laksana pasien PPOK stabil adalah mengurangi morbiditas, mencegah perburukan fungsi paru secara cepat, mengoptimalisasi status fungsional,  dan meningkatkan kesintasan pasien.

Penyuluhan kepada pasien merupakan komponen yang esensial, khususnya pada pasien stadium 1 dan 2 di mana gejala klinis belum terlihat nyata serta kondisi pasien masih stabil. Dengan penyuluhan yang tepat diharapkan dapat mengurangi faktor risiko yang memperburuk penyakit serta mem­bantu pasien untuk dapat mengenal dan meng­atasi penyakitnya. Berhenti merokok merupa­kan hal utama yang harus ditekankan pada pasien PPOK. Suatu studi menunjukkan bahw­a dengan konseling dan intervensi stop rokok yang baik, terdapat penurunan keja­dian PPOK sebesar 93 persen selama 11 tahun. Hal ini dijumpai pada populasi subjek penelitia­n yang absen rokok selama 5 tahun.  Strategi untuk stop rokok dapat dilakukan dengan berbagai cara, misalnya substitusi nikotin yang tersedia pada permen karet ataupun semprot hidung, pengunaan bupropion yang merupakan suatu antidepresan, ataupun penggunaan vareniklin (suatu agonis parsial reseptor asetilkolin). Terapi nonfarma­kologi lainnya meliputi program rehabilitasi paru, terapi oksigen jangka panjang, serta konseling nutrisi.

Terapi farmakologi yang diberikan pada pasien PPOK meliputi bronkodilator, kortikosteroid, antibiotik, mukolitik, antiinflamasi dan antioksidan, serta pemberian vaksinasi. Bronkodilator kerja singkat diberikan jika perl­u pada stadium 1 dan 2 atau dengan gejal­a klinis ringan. Pada PPOK stadium lebih lanjut, dapat diberikan bronkodilator kerja singkat atau kerja panjang secara rutin serta kombinasi dengan antikolinergik ataupun kortiko­steroid inhalasi. Bronkodilator efektif dalam menghilangkan gejala dan mem­perbai­ki kemampuan aktivitas serta dapat meningkatkan FEV1. Dalam berbagai literatur dan panduan, pemberian antibitoik sebagai profilaksis pada penanganan PPOK stabil tidak direkomendasikan. Pemberian mukolitik pada PPOK stabil seperti ambroksol, erdo­s­teine, karbosistein, gliserol teriodinasi, dan N-aset­ilsistein juga masih memberikan hasil yang kontradiksi. Studi metaanalisis dari Cochrane terhadap 23 uji klinis terkontrol acak di Eropa dan Amerika Serikat menunjukkan penggunaan mukolitik oral jangka panjang (lebih dari 2 bulan) berhubungan dengan penurunan kejadian PPOK eksaserbasi akut serta lama sakit. Studi tersebut juga mendukung penggunaan mukolitik pada PPOK eksaserbasi akut yang rekuren, ber­langsung lama, dan dengan derajat keparahan yang cukup berat. Namun demikian, panduan dari American Thoracic Society (ATS) dan British Thoracic Society (BTS) belum merekomendasikan penggunaan rutin mukolitik pada tata laksana PPOK stabil.

Pengobatan farmakologi pada PPOK eksase­rbasi akut bertujuan untuk mengembalikan kondisi pasien ke keadaan stabil semul­a serta mencegah atau mengurangi tingkat rekurensi. Hal ini membutuhkan identifik­asi yang cermat terhadap faktor presipita­si atau kondisi yang memperburuk gejala pasien sehin­gga timbul eksaserbasi akut. Modalitas terapi mirip seperti pada PPOK stabil, meliputi oksigenasi adekuat, pemberian bronkodilator, kortikosteroid, antibio­tik, mukolitik, dan ventilasi mekanik jik­a diperlukan. Terapi oksigen diberikan untuk tetap mempertahankan saturasi oksigen lebih dari 90% dan tekanan oksigen dalam arteri lebih dari 60 mmHg. Bronkodilator yang diperlukan saat kondisi akut biasanya lebih banyak dari penggunaan rutin, baik dari segi dosis maupun frekuensi. Jika diperlukan dapat ditambahkan golongan antikolinergik ataupun metilsantin intravena, bergantung pada derajat keparahan. Kortikosteroid yang diperlukan pada kondisi akut biasanya dalam bentuk sistemik, baik oral maupun intravena.

Pemberian antibitotik merupakan hal yang penting mengingat sebagian besar PPOK eksaserbasi akut disebabkan oleh infeksi bakteri. Hal ini tentu saja dengan memperhatikan gejala klinis dan karakteristik puru­l­ensi dan volume sputum. Pemberian an­ti­­bio­­t­ik ini dilakukan secara empirik dengan melihat pola sensitivitas kuman setempat. Pilihan obat meliputi golongan penisilin, beta­lakt­amase, makrolid, serta fluorokuinolon. Berbagai panduan yang ada saat ini me­ma­suk­kan fluorokuinolon, termasuk levofloksasin, sebagai salah satu antibiotik pilihan lini pertama untuk PPOK eksaserbasi akut.  Pengobatan yang juga sangat diperlukan untu­k menurunkan frekuensi dan lama eksaser­basi adalah pemberian mukolitik dan antioksidan. Selain dapat mengencerkan daha­k yang mengental pada proses inflamasi akut, mukolitik dan antioksidan juga dapat memperbaiki fungsi paru. Salah satu muko­liti­k yang memiliki efek antiinflamasi dan antiok­sidan adalah erdostein.

 

Efikasi Levofloksasin

Parameter keberhasilan terapi atau efikasi obat-obatan pada pasien PPOK eksaserbasi yaitu perbaikan gejala dan eradikasi bakteri dalam dua hingga empat minggu. Parameter lainnya adalah respons perbaikan klinis secara umum. Peranan antimikroba fluorokuinolon, termasuk levofloksasin, telah dimasukkan dalam panduan terapi. Hal ini disebabkan beber­apa alasan. Golongan fluorokuinolon memiliki aktivitas terhadap patogen saluran pernapasan yang sangat baik secara in vitro. Selain itu, golongan obat tersebut juga memiliki penetrasi bronkial yang baik, serta tidak sulit untuk dikonsumsi.

Uji klinis levofloksasin yang pertama kali dipublikasi adalah yang dilakukan pada  1991. Pada saat itu, obat ini dibandingkan dengan golongan sefalosporin generasi kedu­a untuk pengobatan bronkitis kronik eksase­rbasi akut. Levofloksasin dosis 250 mg dan 500 mg satu kali sehari memberikan hasil tingkat kesembuhan yang lebih baik diban­ding­kan sefalosporin generasi kedua dosis 250 mg dua kali sehari. Parameter tingkat kesem­buhan tersebut ditandai dengan perbaikan gejala klinis dan eradikasi bakteri yang lebih banyak pada kelompok levofloksasin. Studi tersebut juga menunjukkan bahw­a levo­floksasin efektif terhadap patogen seperti Haemophilus influenzae, Strepto­coccus pneumoniae, dan Moraxella catarrhalis.

Terdapat suatu studi yang menunjukkan bahwa levofloksasin 500 mg selama 5 hari efektif memperbaiki gejala klinis dan eradikasi bakteri, terlepas dari berapapun usia pasien, frekuensi eksaserbasi, ataupun adanya komorbiditas kardiopulmoner.

Studi yang dilakukan secara acak tersamar ganda lain di beberapa tempat menunj­ukkan keamanan dan efikasi penggunaan levofloksasin dibandingkan makrolid oral azitromisin untuk PPOK eksaserbasi. Kedua obat tersebut sama-sama efektif memperbaiki gejala klinis pada hari keempat, dengan levofloksasin sedikit lebih baik dibandingkan makrolid. Levofloxasin juga dap­at ditoleransi dengan baik, meski terdapa­t gejala saluran cerna ringan yang sering di­keluhkan pasien. Studi lainnya menunjukkan efek samping levofloksasin sedikit dijumpai dibandingkan penggunaan makrolid lainnya, yaitu klaritromisin.

 

Efikasi Erdostein

Erdostein adalah molekul sintesis yang merupakan salah satu obat pilihan pada peng­obatan PPOK. Fungsi erdostein yang komposisinya terdiri dari N-carboxymethyl­thioace­tyl-homocysteine thiolactone adalah sebagai mukolitik, antiinflamasi, antiadhesi bakteri, dan antioksidan. Penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa erdo­stein dapat memperbaiki viskositas, elasitisi­tas, dan komposisi biokimia mukus; meningkatkan bersihan mukosilier; serta mengurangi hipersekresi mukus dan volume ekspektoran. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa erdostein dapat menghambat adhesi bakteri sehingga konsentrasi antibiotik lokal lebih tinggi, menyebabkan pertumbuhan bakteri ditekan lebih efektif. Beberapa pe­ne­litian menunjukkan bahwa erdostein memiliki kemampuan untuk mengurangi eksaserbasi sehingga meningkatkan produktivitas penderita PPOK.

Studi klinis yang pernah dilakukan di rumah sakit pusat respirologi di Indonesia mendukung efikasi klinis penggunaan erdoste­in pada PPOK eksaserbasi yang mendapatkan levofloksasin sebagai antimokroba pilihan. Studi acak tersamar ganda tersebut menunjukkan bahwa penggunaan erdostein 2x300 mg selama 7 hari memperbaiki gejala PPOK eksaserbasi dibandingkan plasebo. Keamanan erdostein juga ditunjukkan oleh studi tersebut dengan sedikit didapatkan efek samping yang ringan berupa mual dan rasa lemah. n 

 

Daftar Pustaka:

  1. Raherison C, Girodet PO, Epidemiology of COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 114, 213–221.
  2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. www.goldcopd.com.
  3. Rodriguez-Roisin R: Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000, 117:398S-401S.
  4. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al: Antibiotic therap­y in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987, 106:196-204.
  5. Viegi G, Pistelli F, Sherrill DL, Maio S, Baldacci S, Carrozzi L. Definition, epidemiology and natural history of COPD. Eur Respir J 2007; 30: 993–1013
  6. Poole PJ, Black PN: Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(3):CD001287.
  7. Lode H, Eller J, Linnhoff A, Loanas M. Evaluation of therapy free interval in COPD patients study group. Levofloxacin versu­s clarithromycin in CPOD exarcebation: fokus. On exarcebation -free interval. Eur Respir J 2004; 24: 947-53.
  8. Rahmawati I. Mangunnegoro H. Yunus F. Peran erdostein pad­a penyakit paru obstruktif kronik eksaserbasi yang mendao­atkan levofloksasin, evaluasi efikasi dan keamanan. Tesis. Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI-Jakarta. 2006.{/reg}